Lievän tai keskivaikean haavaisen paksusuolentulehduksen hoito

Professori Shifrin OS: - Hyvää iltapäivää, hyvät kollegat. Annan tänään puheen tulehduksellisesta suolistosairaudesta.

(00:13) Näytönsäästäjä: 5-aminosalisyylihapon valmisteet haavaisen paksusuolentulehduksen hoidossa.

Professori Shifrin OS: - Ja se on omistettu haavaisen paksusuolentulehduksen hoitoon: kuinka käyttää 5-aminosalisyylihappovalmisteita optimaalisesti tämän vaikean, vaikean diagnostisen ja terapeuttisen sairauden hoidossa. Mitkä ovat tavoitteet, joita lääkäri pyrkii ottamaan haastavaa paksusuolitulehdusta sairastavan potilaan valvonnan vaikean tehtävän? Ensinnäkin hänen on saavutettava kliininen remissio, mutta se ei riitä. Hänen tulisi pyrkiä saavuttamaan kliininen remissio ilman steroideja. Kliinisen remission ylläpitämisen tulisi olla pitkäaikaista. Erittäin tärkeä avain kliinisen remission pitkäaikaisen ylläpidon onnistumiseen on endoskooppisen remission saavuttaminen, ja tulevaisuudessa pyrimme saavuttamaan histologisen remission. Kuten tiedetään, tulehduksellisen suolistosairauden hoidossa käytetään suhteellisen vähän lääkkeitä. On taipumus, että useita lääkkeitä, joita aiemmin käytettiin vain Crohnin taudin hoidossa, käytetään nyt menestyksekkäästi haavaisessa paksusuolitulehduksessa. Tämä koskee myös atsatiopriiniä, antisytokiinilääkkeitä ja joitain antibiootteja, joita käytetään myös haavaisen paksusuolentulehduksen toksisissa muodoissa..

Haavaista paksusuolitulehdusta ja Crohnin tautia sairastavien potilaiden hoidossa on kaksi lähestymistapaa: joko määräämme peräkkäin lääkkeitä vähiten voimakkaista ja vastaavasti lievimmistä sivuvaikutuksista voimakkaampiin lääkkeisiin, jotka antavat enemmän sivuvaikutuksia. Tämä lähestymistapa näyttää olevan loogisinta. Toinen lähestymistapa on, kun alkuvaiheessa, ja tämä pätee erityisesti Crohnin tautiin, määrätään sytokiinien vastaisia ​​lääkkeitä. Nämä ovat lääkkeitä, jotka eivät muuta taudin luonnollista kulkua, mutta samalla uhkaavat monien vakavien sivuvaikutusten esiintymistä. On syytä muistaa, että haavaisen paksusuolitulehduksen ensimmäisen hoitolinjan 5-aminosalisyylihappovalmisteilla on eniten todisteita niiden tehokkuudesta. Jo vuoteen 2000 mennessä useiden kontrolloitujen satunnaistettujen tutkimusten perusteella osoitettiin, että näitä lääkkeitä toiminnan tehokkuudessa tukee korkein todiste - 1A.

Ensimmäinen 5-aminosalisyylihapon lääke, jota alettiin käyttää haavaista paksusuolentulehdusta varten, oli "sulfasalatsiini", joka koostui kahdesta osasta: 5-aminosalisyylihaposta yhdistettynä sulfapyridiiniin, jota käytetään 5-aminosalisyylihapon kantajana paksusuolen bakteerien tuottamien atso-reduktaasien vaikutuksesta., lääkemolekyylit hajoavat alkuperäisiksi osiksi ja niillä on farmakologinen vaikutus. Asun hieman myöhemmin tämän lääkkeen monista sivuvaikutuksista. Ja "sulfasalatsiinin" nimeämistä nyt XXI-luvulla tulisi kohdella suurella varovaisuudella.

Muistakaamme siis paksusuolitulehduksen ja Crohnin taudin tutkimuksen eurooppalaisen yhdistyksen suositukset 5-aminosalisyylihappovalmisteiden käytöstä haavaista paksusuolentulehdusta varten. Paksusuolitulehduksen yleisen muodon ollessa täydellinen paksusuolitulehdus, mutta kohtalainen aktiivisuus on osoitettu, että vähintään 2 grammaa mesalatsiinia päivässä nimetään pahenemisvaiheiden perusterapiana. Tätä tukee korkea todistusaineisto 1A. Ja mikä on erittäin tärkeää, täydellisen paksusuolitulehduksen yhteydessä tulisi käyttää myös paikallisia paikallisia mesalatsiinivalmisteita - tämä lisää dramaattisesti hoidon tehokkuutta.

Kohtalaisen aktiiviselle vasemmanpuoleiselle koliitille on myös osoitettu oraalisen mesalatsiinin ja paikallisten lääkkeiden yhdistelmä. Samaan aikaan hoidon tehokkuus kasvaa merkittävästi 1B: n todisteiden kanssa. Proktiitilla, jolla on heikko tai kohtalainen aktiivisuus, on mahdollista määrätä mesalatsiiniperäpuikkoja, joilla on paljon todisteita. Mutta ilman vaikutusta tätä paikallista hoitoa tulisi tukea nimeämällä lääkkeen oraaliset muodot. Tukihoitoa 5-aminosalisyylihappolääkkeillä suositellaan kaikille potilaille, joille olemme onnistuneet saavuttamaan kliinisen ja endoskooppisen remission 5-aminosalisyylihappolääkkeiden käytön aikana pahenemisvaiheena.

Suun kautta annettava hoito on tukihoidon ensimmäinen rivi, ja sitä tulisi käyttää kokonaiskoliitissa oraalisten muotojen kanssa. Proktiitin tai vasemmanpuoleisen koliitin kanssa on mahdollista käyttää vain paikallisia mesalatsiinimuotoja remission ylläpitämiseksi (ei aiheuttamaan remissiota). Jos remissiota ei voida saavuttaa onnistuneesti vain paikallisilla muodoilla, ne tulisi yhdistää pillereihin. Ja älä unohda vähimmäisannoksia, jotka ovat välttämättömiä remission tehokkaaksi ylläpitämiseksi. Niiden on oltava vähintään 1 gramma. Samanaikaisesti paikallisia mesalatsiinivalmisteita, erityisesti peräpuikkoja, tulisi määrätä vähintään kolme kertaa viikossa distaalisen koliitin hoitoon. Tietenkin suositukset ovat suosituksia. Ja kliinikko, jolla on kokemusta tällaisten potilaiden hoidosta, voi tietysti päättää itsenäisesti monia kysymyksiä lääkkeen nimeämisestä. ECCO-ohjeet eivät vaadi niiden tarkkaa noudattamista. Ensinnäkin todellinen kliininen kuva päättää.

Joten klinikkamme kokemuksen mukaan on erittäin tärkeää ottaa huomioon taudin puhkeamisen kliiniset piirteet. He ovat myös jossain määrin alttiita remission ylläpitämiselle tulevaisuudessa tällä tai muulla lääkkeellä. Joten haavaisen paksusuolentulehduksen puhkeamisen (ei ripuli-hematokleiaalinen) puhtaasti ripulimuunnoksella 5-aminosalisyylihapon valmisteet olivat myös eniten osoitettuja. 5-aminosalisyylihapon valmisteet ovat tärkeitä myös paksusuolen syövän kehittymisen estämisessä, valitettavasti haavaisen paksusuolentulehduksen usein aiheuttama komplikaatio on ratkaiseva linja paksusuolen syövän ehkäisyssä. Seulontaa, geneettisiä tutkimuksia ei ole vielä täysin kehitetty. Siksi 5-aminosalisyylihappovalmisteiden pitkäaikaiseen määräämiseen kiinnitetään erityistä huomiota paksusuolen syövän kehittymisen estämiseksi potilaillamme..

Ensimmäinen 5-aminosalisyylihapon valmiste oli sulfasalatsiini. Se osoitti vaikutusta, mutta se osoitti myös useiden haittavaikutusten esiintymistiheyden käytettäessä. Tietojemme mukaan 40%: lla haavaista paksusuolentulehdusta sairastavista potilaista, jotka käyttivät "sulfasalatsiinia", oli joitain sivuvaikutuksia. "Sulfasalatsiinin" jälkeen kehitettiin niin sanotut 5-aminosalisyylihapon diatsoyhdisteet: "Olsalatsiini", jossa kaksi 5-aminosalisyylihapon molekyyliä on kytketty diatsosidoksella, ja "Balsalatsidi", jossa 5-aminosalisyylihappo on kytketty 4-aminobentsoyylialaniinitähteeseen. Mutta valitettavasti näillä lääkkeillä oli suunnilleen sama haittavaikutus kuin "sulfasalatsiinilla".

Myöhemmin ilmestyi alussa vapautusjärjestelmiä - pääasiassa pH: sta riippuvaisia. Toisin sanoen tabletin sisältämän mesalatsiinin vapautuminen riippui ensisijaisesti suoliston sisällön pH: sta. Tämän lääkeryhmän haittana on, että koska normaali suoliston pH muuttuu suolen seinämän tulehduksen vuoksi, nämä lääkkeet eivät usein toimi. Tilanne muuttui mesalatsiinivalmisteiden, nimittäin etyyliselluloosakuorella päällystettyjen mesalatsiinimikrorakeiden, kehittymisen jälkeen, joiden vapautuminen riippuu aineen viipymäajasta suolistossa.

Tätä muotoa edustavan lääkkeen "Pentasa" vapauttaminen alkaa jo pohjukaissuolessa. Toisin sanoen tämä lääke ei ole vain hyvä haavaisen paksusuolentulehduksen hoidossa, vaan se soveltuu hyvin myös Crohnin taudin hoitoon. Lääke jakautuu tasaisesti ohutsuolessa ja paksusuolessa. Mikä on erittäin tärkeää - se ei pysy vatsassa, mikä välttää veripitoisuuden jyrkän nousun. Asteittaisen vapautumisen vuoksi lääke saavuttaa distaalisen suoliston. Ja lääkeaineen vapautumisnopeus pysyy vakiona suoliston sisäisen sisällön laajalla pH-alueella. Eli tältä osin lääke on erittäin edullinen. Lääkkeen jakautumista tutkittiin toistuvasti erilaisilla menetelmillä, erityisesti skintigrafian menetelmällä. Ja tässä osoitetaan, että mesalatsiini vapautuu sekä ohutsuolessa että paksusuolessa. Ja tämän lääkkeen käyttöalue on Crohnin tauti ja haavainen paksusuolentulehdus. Lisäksi näihin sairauksiin käytetään erilaisia ​​muotoja. Lääkkeen jakautumista tutkittaessa huomasimme, että "Pentas" -jakauma oli hyvin tasaista ja sitä sovellettiin sekä ohutsuolen alkuosiin, alkaen pohjukaissuolesta, että paksusuolen distaaliosiin..

Haluan kertoa teille tapauksesta kliinisen käytäntömme kautta. 35-vuotias potilas tuli klinikallemme valituksilla: löysät ulosteet sekoittuneen limaan, joskus verta, jopa 5-7 kertaa päivässä, ilmavaivat, heikkous, laihtuminen lähes 7 kg vuodessa. Sairas kahden vuoden ajan. Nuorella naisella diagnosoitiin nopeasti haavainen paksusuolitulehdus, valitettavasti näin ei ole aina. Kuten Crohnin taudin kohdalla, meillä on maassa suuria ongelmia näiden tautien varhaisessa havaitsemisessa. Äskettäin klinikallemme otettiin potilas, jolla oli Crohnin tauti, jota ei diagnosoitu 24 vuoden kuluessa havainnoinnista tyypillisellä kliinisellä kuvalla. Eli tietysti meidän on tutkittava näiden tautien klinikkaa syvällisemmin..

Joten potilaalle kehittyi hematokleesia, ripuli ja hän alkoi laihtua. Oikea diagnoosi tehtiin - haavainen paksusuolitulehdus. Lääkärit päättivät mekaanisesti lisätä "sulfasalatsiinin" annosta. Aluksi hän otti 2 grammaa, sitten hän alkoi ottaa 3 grammaa ja lopulta 4 - vaikutusta ei ollut. Tällä potilaalla ei ollut onneksi sivuvaikutuksia. Kliinistä vaikutusta ei kuitenkaan saavutettu nimittämällä "sulfasalatsiini". Klinikallamme diagnoosi oli ”haavainen paksusuolitulehdus, kokonaismuoto, aktiivisuus Truelove I: n mukaan”, ja se vahvistettiin. Käytämme laajasti säteilyn tutkimusmenetelmiä diagnoosin, erityisesti tietokonetomografian, vahvistamiseksi. Laskennallisen kolonografian menetelmä antaa sinun selvittää vaurio, missä vaiheessa suolisto vaikuttaa, vaurion vakavuus, suolen seinämän paksuus, suolen viereisen kudoksen arvioimiseksi, imusolmukkeiden esiintyminen ja niin edelleen.

Me määräsimme potilaalle "Pentasu" - 3 g / vrk. Kuten tiedätte, tätä lääkettä voidaan käyttää kerran päivässä - tämä lisää potilaan noudattamista. Luonnollisesti henkilön on helpompi ottaa lääkettä kerran kuin kolme kertaa päivässä. Ja vastaavasti potilaat ovat halukkaampia noudattamaan lääkärin suosituksia. Täydellisten ECCO-suositusten mukaan oraalisen Pentasa-tablettihoitoa oli täydennettävä uudella Pentasan muodolla, jota nyt ehdotetaan ja joka meillä on jo käytössämme - peräpuikot, Pentasa-peräpuikot, jotka sisältävät 1 gramman mesalatsiinia. "Pentasa" -kynttilöitä voidaan käyttää kerran eikä kahdesti päivässä, kuten aiemmin on ehdotettu. Paikallisen ja oraalisen hoidon avulla onnistuimme parantamaan kliinistä kuvaa melko nopeasti..

Mutta olen jo sanonut, että tavoitteemme on saavuttaa paitsi kliininen remissio myös endoskooppinen remissio. Tilauksen dynamiikan arvioimiseksi käytämme Mayon kliinistä endoskooppista indeksiä, joka yhdistää sekä kliiniset indikaattorit että endoskooppiset indikaattorit. Pentasa-tableteilla ja peräpuikoilla hoidon jälkeen potilaan ulosteiden taajuus palautui normaaliksi, peräsuolen verenvuoto, hematokhezia katosi ja endoskooppinen kuva palasi normaaliksi..

Tämän seurauksena taudin aktiivisuus on 0 pistettä, olemme saavuttaneet kliinisen ja endoskooppisen remission. Pitäisikö meidän lopettaa hoito? Ei. Kokemuksemme ja ECCO: n suositusten mukaan American Gastroenterological Associationin suositus tukihoidon jatkamisesta, mutta lääkkeen annosta voidaan pienentää. Pienennimme Pentasa-tabletteja vähitellen 3 grammasta lääkkeen saantia päivässä 1 grammaan. Tarjosimme potilaalle käyttää Pentasa-peräpuikkoja kolme kertaa viikossa. Mikä johtopäätös voidaan tehdä? 5-aminosalisyylihappovalmisteet ovat edelleen haavaisen koliitin ensimmäinen hoitolinja. Onneksi uusia ja tehokkaampia mesalatsiinia sisältäviä lääkkeitä esiintyy lääkäreiden käytettävissä..

Professori Shifrin OS: - Oli useita kysymyksiä: "Mikä on mesalatsiinin käytön valtava sivuvaikutus?"

Minun on sanottava, että tämä on melko turvallinen lääke. Jos verrataan sitä muiden ryhmien huumeisiin, tämä on ehkä turvallisin lääke. Se voi antaa kefalalgian, se voi antaa vatsan, se voi antaa ulostehäiriön. Joskus se aiheuttaa tällaisia ​​haimatulehduksen reaktioita, mutta tämä ei ole yleistä. Ja toistan, että tämä lääke on turvallisin kaikista tulehduksellisen suolistosairauden hoidossa käytetyistä lääkkeistä..

Kysymys: "Pitäisikö minun käyttää probiootteja haavaisen paksusuolentulehduksen hoitoon?"

Tämä on kiistanalainen asia, josta keskustellaan. Escherichia coli 1917 -kannalla uskotaan olevan jonkinlainen vaikutus, ja se sisältyy jopa ohjeisiin. Siitä huolimatta keskustellaan muiden mikro-organismikantojen käytöstä. Erityisesti Crohnin taudin kanssa - Saccharomyces boulardii ja niin edelleen. Tämä kysymys vaatii edelleen kehittämistä, mutta sinänsä on hyvin mielenkiintoinen.

Haavaisen paksusuolentulehduksen lääkehoito

Lääketieteiden tohtori, professori, Rumjantsev V.G., johtaja. Paksusuolen patologian osasto

Moskovan terveysministeriön gastroenterologian tutkimuslaitos

Haavainen paksusuolitulehdus on sairaus, jonka etiologia on tuntematon ja jolla on krooninen aaltoileva kulku. Sen morfologinen perusta on pinnallinen, diffuusi limakalvotulehdus, joka alkaa peräsuolessa ja leviää proksimaaliseen suuntaan. Prosessi ei mene paksusuolen ulkopuolelle, ja siksi potilas voidaan vapauttaa tuskallisista tunneista radikaalisella kirurgisella toimenpiteellä. Lääkehoidon avulla voit hallita taudin kulkua hyväksyttävällä elämänlaadulla. On rohkaisevaa, että jopa täydellisen paksusuolitulehduksen kulku on suotuisampaa. Hyökkäysten vakavuus ja pahenemisvaiheiden määrä vähenevät, prosessi taantuu usein, rajoittuen peräsuoleen ja sigmoidiseen paksusuoleen. Siten kirurginen hoito on edelleen johtava haavainen paksusuolitulehdus. Tulehduksen pinnallinen luonne ja peräsuolen pakollinen osallistuminen määrittävät taudin hoidon kolme keskeistä ominaisuutta: ensinnäkin "paikallisesti" vaikuttavien tulehduskipulääkkeiden, erityisesti sulfasalatsiinin ja sen analogien, tehokkuus; toiseksi - tarve käyttää rektaalisia annosmuotoja; ja lopuksi kolmanneksi - vähemmän onnistunut kuin Crohnin taudissa, immunomoduloivien aineiden vaikutus. Hoidon valinta perustuu vaurion lokalisointiin ja laajuuteen, hyökkäyksen vakavuuteen, herkkyyteen ja tulenkestävyyteen tiettyihin lääkkeisiin, perustavanlaatuiseen mahdollisuuteen saavuttaa remissio tällä potilaalla..

Hoidon tarkoitus

Lääkärin on erittäin tärkeää ymmärtää selvästi taudin hoidon tarkoitus ottaen huomioon lääkehoidon todelliset mahdollisuudet. Edelleen kiistanalainen kysymys mahdollisuudesta saavuttaa "biologinen" remissio. Joten haavainen paksusuolitulehdus, oireettomilla potilailla 35-60 prosentissa tapauksista säilyy endoskooppinen aktiivisuus, ja 90 prosentilla potilaista, jopa endoskooppisen remission ollessa, on histologisia tulehduksen merkkejä, joista kolmasosa on akuutti. Endoskooppinen ja histologinen remissio viivästyy. Milloin hoito tulisi lopettaa? Vastaus tähän kysymykseen annetaan retrospektiivisellä analyysillä pahenemisvaiheiden tiheydestä. Jos endoskooppisella remissiolla vuoden aikana havaitaan 4% haavaisen paksusuolentulehduksen pahenemisvaiheista, niin endoskooppisen toiminnan pysyessä - jo 30%. Akuutin tulehduksen histologisten merkkien esiintyminen lisää pahenemisriskiä vielä 2-3 kertaa. Siksi kaikissa toistuvissa haavainen paksusuolentulehduksissa on pyrittävä histologiseen remissioon, joka on perusta hoidon lopettamiselle. Tätä sääntöä ei sovelleta kroonisesti jatkuvaan tai aktiiviseen taudin kulkuun, vaikeaan akuuttiin muotoon, potilaisiin, joilla on usein pahenemisvaiheita. Näissä tapauksissa voidaan tarvita pitkäaikaista tukihoitoa ja maamerkkien muutosta - jotta saavutettaisiin vähimmäisaktiivisuustaso, jolla potilaalla ei ole kivuliaita oireita ja jolla normaalin elämänlaatu säilyy, leikkausten tai toistuvien pahenemisten välttämiseksi. Käytännön näkökulmasta on tärkeää, että kliinisen ja endoskooppisen remission indusoinnin tulisi olla kaikkien uusien diagnosoitujen haavaisten paksusuolitulehdusten, kroonisesti uusiutuvien taudin muotojen ja kroonisesti aktiivisten tapausten, joissa hoitoa pidetään riittämättömänä, hoidon tavoitteena. Jos endoskooppinen hallinta on mahdotonta, on noudatettava seuraavaa sääntöä: hoitoa jatketaan, kunnes uloste on normalisoitunut, ja sitten vähintään 3 viikkoa, minkä pitäisi olla riittävä endoskooppisen vaikutuksen saavuttamiseksi..

Lievä tai kohtalainen distaalisen koliitin hyökkäys

Distaalinen haavainen koliitti on käsite, joka sisältää taudin kolme päämuotoa: proktiitti - tulehduksellinen prosessi jopa 20 cm: n päässä peräaukon reunasta, proktosigmoidiitti (20-40 cm) ja vasemmanpuoleinen koliitti (40-80 cm). Ne muodostavat 60–70% kaikista haavaista koliittitapauksista, ja niillä on tärkeitä patogeneesin, kliinisen kuvan ja hoidon piirteitä, jotka erottavat ne paksusuolen kokonaisvaurioista. Nämä erot johtuvat paksusuolen oikean ja vasemman puoliskon epätasaisesta toiminnallisuudesta, suoliston seinämän liikkuvuuden, imeytymisen ja aineenvaihdunnan ominaisuuksista. Distaalinen koliitti esiintyy ilman systeemisiä komplikaatioita. Suolisisällön viivästymisen seurauksena aktiivisen tulehdusalueen yläpuolella kliinisessä kuvassa tulee usein esiin vääriä haluja limalla ja verellä, limakalvon jatkuvalla "traumalla" tiheästi muodostuneilla ulosteilla. Kiireelliseen kiireeseen voi liittyä peräaukon inkontinenssi. Tulehdusvyöhykkeen saatavuus rektaalisesti annettaville lääkkeille, niiden suuri pitoisuus suolen seinämässä ja pieni pitoisuus systeemisessä verenkierrossa ovat edellytys distaalisen haavaisen paksusuolitulehduksen pääasiassa paikalliselle hoidolle. Kliininen vaikutus rektaalisella lääkitysannolla on melkein aina suurempi kuin suun kautta annettuna. Käsittelemällä antotilavuutta ja -nopeutta käyttämällä erilaisia ​​annosmuotoja on mahdollista varmistaa lääkkeen kulkeutuminen haluttuun paksusuolen segmenttiin. Nestemäinen peräruiske saavuttaa pernan taipumisen ja yli 100 ml: n tilavuudella se liikkuu edelleen proksimaaliseen suuntaan. Vaahto jakautuu peräsuoleen ja sigmoidiseen paksusuoleen, ja peräpuikot rajoittuvat vain peräsuoleen.

Haavaisen paksusuolitulehduksen paikallista hoitoa varten on ehdotettu monia lääkkeitä, mutta vain kortikosteroidit, jotka vaikuttavat immuuni-tulehduksellisen kaskadin "proksimaalisiin" välittäjiin, ja aminosalisylaatit, jotka vaikuttavat myös useisiin, mutta "distaalisiin" patogeneesilinkkeihin, tunnustetaan perustavanlaatuisiksi. Glukokortikoidien nestemäisten peräruiskeiden käyttöä ehdotettiin ensimmäisen kerran jo 1950-luvulla, ja niiden todistettu kyky vähentää tulehdusvastetta kosketuksessa limakalvon kanssa teki tästä hoidosta suositun. Suun kautta annettavat steroidit imeytyvät huonosti ja ovat siten turvallisempia kuin oraaliset steroidit. Lyhyet rektaalisesti annettujen kortikosteroidien kurssit (prednisoni annoksella 20-40 mg / vrk, hydrokortisoni - 100-250 mg / vrk jne.) Ovat tehokkaita minkä tahansa vakavuuden omaavan distaalisen haavainen paksusuolitulehduksen hoidossa, mutta niitä ei suositella käytettäväksi jatkuvasti sivuvaikutusten aiheuttaman remission ylläpitämiseksi. ilmiöitä. Ja tämä pieni riski riittää pyrkimään käyttämään "systeemisiä" glukokortikoideja tiukkoihin käyttöaiheisiin. 5-aminosalisyylihapon (5-ASA) käyttö on tunnustettu vaihtoehdoksi distaalisen koliitin hoidossa. 5-ASA-lääkkeet ovat yhtä tehokkaita aktiivisen tulehduksen hoidossa kuin glukokortikoidit ja jopa parempia kuin ne. Ne auttavat myös potilaita, joiden hydrokortisonihoito ei onnistunut. On huomattava, että rektaalisesti annettavien 5-ASA-lääkkeiden tehokas annos voi vaihdella suuresti - 1-4 g päivässä. Kaksoissokkoutetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 287 potilasta, verrattiin lumelääkettä ja 5-ASA: ta annoksina 1, 2 ja 4 g / 10 /. Kliininen parannus lumelääkettä vastaan ​​saavutettiin 27%: lla potilaista, 5-ASA: n taustalla - vastaavasti 67, 65 ja 75%: lla potilaista. Lääke oli turvallista paitsi perinteisissä määrissä, myös silloin, kun sitä annettiin suoliston sisäpuolella annoksena 8 g / vrk. Aminosalisylaatteja Euroopassa ja Yhdysvalloissa pidetään haavaisen paksusuolentulehduksen ensimmäisenä hoitolinjana, kun taas glukokortikoideja käytetään, kun 5-ASA: lle ei ole vaikutusta tai allergiaa. Ennen systeemisten steroidien määräämistä budesonidia käytetään peräruiskeina 2 mg / vrk. Lääkkeellä on suuri affiniteetti hormonaalisiin reseptoreihin ja 90% siitä muuttuu metaboliiteiksi, joilta puuttuu biologinen aktiivisuus jo ensimmäisen maksakierron aikana. Budesonidien peräruiskeet olivat vertailukelpoisia remission induktiossa systeemisten hormonien kanssa, mutta heikompia kuin 5-ASA 4 g: n annoksella. Lääke ei estänyt aivolisäkkeen ja lisämunuaisen akselia, ja yhdessä mesalatsiinin kanssa saavutettiin vaikutus, joka ylitti kunkin lääkkeen vaikutuksen erikseen.

Mahdollisuus indusoida distaalisen koliitin remissio käyttämällä monoterapiaa sulfasalatsiinilla ja sen analogeilla on suljettu pois, vaikka tällaisia ​​yrityksiä tehdään edelleen usein. Tämä johtuu siitä, että oraaliset lääkkeet eivät luo terapeuttista konsentraatiota peräsuolen ja sigmoidisen paksusuolen limakalvoon. 5-ASA vapautuu oikeassa paksusuolessa, ja vain pieni määrä saavuttaa peräsuolen. Tutkimus lääkkeen pitoisuudesta suoliston limakalvossa osoittaa, että vain peräsuolen anto voi luottaa vaikutukseen. Sekä systeemisiä steroideja että 5-ASA: ta voidaan käyttää distaalisen koliitin remission indusointiin. Kun kaikki muut asiat ovat tasa-arvoisia, on välttämätöntä käyttää lääkettä, jolle potilaan herkkyys on suurempi, ja muuttaa sitä, kun resistenssi havaitaan. Yleensä vaikutus ilmenee 1–2 viikon kuluttua, mutta aktiivisen distaalisen koliitin hoitoa jatketaan niin kauan kuin tarvitaan täydellisen kliinisen endoskooppisen remission saavuttamiseksi - 6–8 viikkoa. Pitkittyneellä hyökkäyksellä pitkäaikainen hoito on perusteltua siirtymällä ajoittaisiin lääkkeiden antamiseen 2-3 kertaa viikossa. Jos hoito peräsuolen 5-ASA-lääkkeillä ei johda toivottuun tulokseen, hoitoa voidaan tehostaa yhdistelmällä paikallisten steroidien kanssa tai 5-ASA: n oraalisella lisäannoksella. Suun kautta otettavia lääkkeitä määrätään aina vasemmanpuoleiselle paksusuolitulehdukselle, ja niitä voidaan käyttää rajoitetumpiin leesioihin prosessin etenemisen estämiseksi proksimaaliseen suuntaan.

Yleinen lievä tai kohtalainen haavainen paksusuolitulehdus

Yleistyneen lievän tai keskivaikean koliitin hoidossa sulfasalatsiinia ja sen analogeja käytetään suun kautta yhdessä paikallisen hoidon kanssa. Mitä 5-ASA-lääkkeitä minun pitäisi antaa etusija? Jos sulfasalatsiini siedetään hyvin, ei ole tarvetta käyttää "puhtaita" 5-ASA-valmisteita. Sulfasalatsiinin sivuvaikutukset (päänsärky, pahoinvointi, oksentelu, huimaus) johtuvat maksan hitaasta tai heikosta asetyloinnista johtuvista sulfapyridiinin toksisista pitoisuuksista. Hitaat asetyloijat kärsivät aikaisemmin ja vakavammin. Erityistutkimusten mukaan Yhdysvalloissa jopa 60% väestöstä kuuluu hitaisiin asetylaattoreihin, kun taas Japanissa jopa 90% on nopeita. Venäjältä ei ole tietoa. Voidaan olettaa, että geneettisesti määritettyä "hidasta" asetylointia esiintyy harvemmin kuin Yhdysvalloissa ja Euroopassa. Sulfasalatsiinia käytetään taudin aktiivisessa vaiheessa annoksella 4-6 g päivässä. Myrkyllisten reaktioiden tapauksessa siedettävän annoksen etsiminen alkaa 0,5 g: lla, kasvaa vähitellen useiden viikkojen aikana arvoon 2 g / päivä ("titrausmenetelmä"). Potilaat, joille kehittyy allergia ihottuman ja kuumeen muodossa, voivat alkaa ottaa sulfasalatsiinia 1 mg: n annoksella ja lisätä sitä hitaasti 2-3 kuukauden aikana. Viime vuosina näitä tekniikoita on käytetty harvoin riskin asteen ja turvallisten vaihtoehtoisten hoitomuotojen vuoksi. Näitä ovat "puhtaan" 5-ASA: n (Mesacol, Salofalk, Pentasa) valmisteet. Niistä puuttuu sulfapyridiini ja 5-ASA: n vapautuminen perustuu pH: sta ja ajasta riippuviin mekanismeihin. Mesacol vapauttaa 5-ASA: ta paksusuolessa pH-arvossa> 7, Salofalk - terminaalisessa ileumissa pH-arvossa> 6, Pentasa - koko ohutsuolessa. Ne ovat yhtä hyödyllisiä edenneen haavaisen paksusuolentulehduksen hoidossa, vaikka distaalisesti vapautuvat lääkkeet näyttävät olevan edullisia. Päinvastoin kuin 5-ASA: n paikallisesti, missä lääkkeen annosriippuvaista vaikutusta ei ole osoitettu, oraaliset aminosalisylaatit vaikuttavat tehokkaammin, sitä suurempi annos. Sutherland et ai. / 32 / teki meta-analyysin kahdeksasta tutkimuksesta, joihin osallistui 1000 potilasta, ja verrattiin 5-ASA: ta ja lumelääkettä haavaisen paksusuolitulehduksen remission indusoinnissa. Annosriippuva vaikutus vahvistettiin: a) alle 2,0 g päivässä, OR - 1,5; 95%; Cl 0,89-2,6; b) 2,0 - 2,9 g / päivä, OR - 1,9; 95%; Cl 1,3-2,8; c) yli 3,0 g päivässä, OR - 2,7; 95%; Cl - 1,8-3,9. Ainakin 80% potilaista, joilla on kohtalainen haavainen paksusuolitulehdus, voi reagoida 5-ASA-hoitoon annoksella 2,0–4,8 g / päivä. Tutkimus on käynnissä turvallisten 5-ASA: n yläraja-arvojen määrittämiseksi.

Kuten jo todettiin, pitkälle edenneen haavaisen paksusuolentulehduksen hoidossa on välttämätöntä yhdistää oraaliset ja rektaaliset annosmuodot. Aminosalisylaattihoito pitkälle edenneelle paksusuolitulehdukselle voi olla joustavaa. Hoito aloitetaan yleensä sulfasalatsiinilla. Potilaan vaihtamiseen "puhtaisiin" 5-ASA-lääkkeisiin on kaksi syytä - vakavat sivuvaikutukset ja suurten annosten tarve. Jos sulfasalatsiini on tehoton, käytetään 5-ASA-valmisteita, joilla on pH-riippuvainen vapautuminen. Jos kapselit erittyvät muuttumattomina ulosteisiin, tämä toimii signaalina 5-ASA: n käytöstä aikariippuvalla päällysteellä..

Hoidon vaikea haavainen paksusuolentulehdus

Kortikosteroideille ei ole vaihtoehtoa haavaisen paksusuolentulehduksen vakavan hyökkäyksen hoidossa. Yleensä etusija annetaan hydrokortisonin 400 mg / vrk tai prednisolonin 120 mg / vrk parenteraaliselle antamiselle 5-7 päivän ajan, minkä jälkeen potilas siirretään oraaliseen antamiseen nopeudella 1,0-1,5 mg / kg ruumiinpainoa. Hoito jatkuu vähintään 3 kuukautta, pienentämällä annosta vähitellen. Remissioaste on lähestymässä 80%. Kohtalaisen haavaisen paksusuolitulehduksen hoito aloitetaan välittömästi prednisolonitableteilla. Aloitusannos vaihtelee keskitetysti. Annosvalinnassa on vähintään kolme lähestymistapaa: ensimmäinen on vähimmäisannos, jota lisätään asteittain optimaaliseen annokseen, toinen on keskimääräinen annos, joka riittää suurimmalle osalle potilaista, ja lopuksi tietoisesti liian suuri annos, joka korjataan kliinisen vaikutuksen saavuttamisen jälkeen ottaen huomioon sen nopeus. loukkaava. Ensimmäistä menetelmää ei mielestämme voida kuitenkaan hyväksyä vakavan koliitin tapauksessa, koska tehokkaan annoksen löytäminen vie kauan, ja tämä on täynnä komplikaatioiden ja perusteettoman kirurgisen toimenpiteen kehittymistä. Yliannostuksen pienentäminen voi olla hidasta tai nopeaa. Aloittaen annoksesta 30 mg / vrk, lisätään aminosalisylaatteja, jotka jätetään ylläpitohoitoksi kortikosteroidihoidon jälkeen. Osteoporoosin estämiseksi potilaille määrätään kalsium- ja D-vitamiinivalmisteita.Potilas siirretään tarvittaessa parenteraaliseen tai enteraaliseen ravitsemukseen, vesi-elektrolyyttihäiriöiden korjaamiseen, antibakteeriseen hoitoon metronidatsolilla, kefalosporiineilla tai siprofloksasiinilla.

Oraalisten aminosalisylaattien käyttöä samanaikaisesti suurten steroidiannosten kanssa vaikeassa haavaisessa paksusuolitulehduksessa ei tueta seuraavista syistä: 1) ne ovat tulehdusta estävän vaikutuksensa suhteen heikompia kuin glukokortikoidit; 2) aminosalisylaatit vähentävät vastetta steroideille; 3) aminosalisylaattien käytön yhteydessä esiintyvät haittavaikutukset voivat pahentaa paksusuolentulehduksen kulkua ja siten simuloida vastustuskykyä.

Pulssiterapiassa ja lyhyissä hormonihoidon kursseissa ei ole yksimielisyyttä. Ehkä pulssihoidon onnistunut käyttö metyyliprednisolonilla annoksella 1 g / vrk tai deksametasonilla annoksella 100 mg / vrk kolmen päivän infuusioiden muodossa. Lyhyet hormonihoitokurssit hyökkäyksen keskeyttämiseksi ovat kuitenkin tehokkaita vain aikana, jolloin ensimmäiset pahenemisvaiheet ilmenevät vaikeilla potilailla, joilla on tulehduksellisia suolistosairauksia. Tässä tapauksessa hoitoa suurilla steroidiannoksilla jatketaan enintään 10-14 päivän ajan siirtymällä jaksottaisiin hormoneihin tai aminosalisylaateihin. Tänä aikana hormonaalinen hoito voidaan lopettaa ilman "vieroitusoireyhtymää". Tietenkin tämä on mahdollista vain nuorilla potilailla ilman vakavia samanaikaisia ​​sairauksia ja aikaisempaa pitkäaikaista hormonihoitoa.

Haavaisen paksusuolentulehduksen jatkuva kulku ja hormonaalinen riippuvuus

On potilasryhmä, jolle ei edes riittävän hoidon olosuhteissa ole mahdollista saavuttaa jatkuvaa paranemista tai remissiota, mikä edellyttää jatkuvaa ylläpitohoitoa. Nämä voivat olla potilaita, joilla on distaalinen tai pitkälle edennyt paksusuolitulehdus, vaihtelevalla aktiivisuustasolla. Heidän joukossaan on potilaita, joilla on hormonaalista riippuvuutta. Hormonaalisen riippuvuuden katsotaan olevan mahdotonta vähentää prednisoloniannosta alle 10 mg / vrk ilman taudin pahenemista tai prosessin puhkeamista 3 kuukauden kuluessa hormonaalisen hoidon lopettamisesta / 7 /. Tässä tapauksessa on neljä mahdollisuutta: säästävän ajoittaisen hormonin saannin käyttö, siirto paikallisiin steroideihin, atsatiopriini / metotreksaatti tai infliksimabi.

Ajoittainen hormonien saanti on lainattu lastenlääketieteestä. On osoitettu, että optimaalinen annos on ottaa 40 mg prednisolonia joka toinen päivä. Parhaimmat tulokset ja vähäiset sivuvaikutukset havaittiin tällä annoksella. Aivolisäkkeen ja lisämunuaisen akselin tukahduttamista ei havaittu, mikä mahdollisti hoidon lopettamisen kerralla pelkäämättä "vieroitusoireyhtymää". Tämä järjestelmä on onnistunut potilailla, joilla on usein pahenemisvaiheita ja krooninen jatkuva sairaus. Hormonaalisen terapian peruskurssilta siirtymiseen on kehitetty kaksi menetelmää: siirtämällä 1 tabletti (5 mg) prednisolonia päivästä toiseen 10 päivän välein tai pienentämällä annosta 5 mg: lla joka toinen päivä 6-10 päivän välein. Ensimmäinen menetelmä oli luotettavampi ja antoi uudelleenaktivoinnin harvemmin.

Potilaan siirtäminen paikallisiin steroideihin (budesonidi) voi myös välttää vaarallisia sivuvaikutuksia. Kirjallisuustiedot osoittavat, että 2/3 hormoniriippuvaisista potilaista on mahdollista vähentää tai poistaa systeemisiä steroideja. On muistettava, että budesonidi suositellulla annoksella (9 mg / vrk) vastaa 30 mg prednisolonia. Niitä määrätään samanaikaisesti ja vasta sitten vähennetään systeemisiä steroideja vähitellen, kunnes ne peruutetaan kokonaan..

Paljon useammin tulehduksellisten suolistosairauksien hormoniriippuvien muotojen hoidossa käytetään immunosuppressantteja, erityisesti atsatiopriiniä. Analyysi yli 20 vuoden kokemuksesta sen käytöstä hormoniriippuvaisessa haavaisessa paksusuolentulehduksessa osoitti, että remission indusointi samanaikaisella steroidien poistamisella on mahdollista 40–80%: lla potilaista. Atsatiopriinihoitoa jatketaan vähintään 4 vuotta. On kuitenkin pidettävä mielessä, että lääkkeen vaikutus viivästyy ja ilmestyy aikaisintaan 3 kuukautta. Siksi on tärkeää käyttää riittävä annos atsatiopriinia (2,0–2,5 mg / kg) ja kesto (vähintään 6 kuukautta). Lääke on suhteellisen turvallinen, mutta yksilöillä, joilla on geneettisesti alhainen tiopuriinimetyylitransferaasiaktiivisuus, voi kehittyä leukopenia ja sepsis. Atsatiopriinihoito on vasta-aiheista. Onneksi tiopuriinimetyylitransferaasin monotsygoottinen alhainen aktiivisuus on harvinaista - vain 0,3% tapauksista. Toisella 11,1%: lla on heterotsygoottinen tai välitön aktiivisuus, mikä vaatii annoksen pienentämistä 50%.

Jos vaikutus ei ole riittävä, he turvautuvat metotreksaatin määräämiseen. Se on dehydrofoolihapon analogi, jolla on pieninä annoksina immunomoduloivia ominaisuuksia. Metotreksaatin annoksella 25 mg viikossa IM tai SC on osoitettu olevan tehokas indusoimaan ja ylläpitämään Crohnin taudin remissiota. Sitä voidaan kuitenkin soveltaa menestyksekkäästi useissa tapauksissa haavaista paksusuolentulehdusta. Haittavaikutukset ovat suhteellisen vähäisiä. Teratogeeninen vaikutus, maksatoksisuus ja mahdollisuus pitkittyneeseen maksan fibroosin kehittymiseen rajoittavat metotreksaatin käyttöä. Lääkettä voidaan käyttää myös suun kautta 5 mg: n tabletteina joka toinen päivä, mutta oraalisen metotreksaatin hyötyosuus vaihtelee merkittävästi. Tämä antotapa soveltuu vain remission ylläpitoaikana..

Infliksimabia on käytetty viime vuosina, kun hoito on epäonnistunut, sietää näitä immunosuppressiivisia lääkkeitä tai tarvitaan nopeaa vastetta. Laskimonsisäisen infliksimabin käyttöönotto annoksella 5 mg / kg mahdollistaa taudin aktiivisten ilmentymien ja toistuvien infuusioiden lopettamisen 8 viikon välein remission ylläpitämiseksi. Infliksimabilla on säästävä vaikutus glukokortikoideihin. Sitä suositellaan käytettäväksi koko vuoden ajan monoterapiana tai yhdessä atsatiopriinin kanssa.

Hormonaalinen vastus

Hormonaalinen vastus on vakavin ongelma, jota lääkärit kohtaavat. Resistenssin määrittely on erityisen vaikeaa haavainen paksusuolitulehdus. Siten vakavassa hyökkäyksessä resistenssi muodostuu intensiivisen hormonihoidon viiden ensimmäisen päivän jälkeen ja distaalisissa muodoissa - 6–8 viikon hoidon jälkeen - 5-ASA sisällä ja paikallisesti - steroideilla. Hormonaalisen resistenssin ilmetessä on paljon epäselvää. Jotkut kuvaavat alentunutta reseptoritasoa vain resistenteillä potilailla, toiset - kaiken kaikkiaan, poikkeuksetta, verrokkeihin verrattuna. Kortikosteroidireseptorit ilmentävät joko aktiivista alfa-ketjua tai sen vastakkaisinta beetaa. Jälkimmäinen määritetään tarkasti hormonaalisella stabiilisuudella / 1 /. Haavaista paksusuolentulehdusta sairastavat potilaat, joilla on korkea antineutrofiilisten sytoplasman vasta-aineiden määrä, ovat tulenkestäviä. Lisäksi tässä prosessissa voi olla tärkeää leikkausta tarvitsevan paksusuolen tulehdussairauksia sairastavien potilaiden perifeerisissä lymfosyyteissä havaittu geenin lisääntyminen monilääkeresistenssille / 8 /.

Haavaista paksusuolentulehdusta varten siklosporiinia määrätään viiden päivän kuluttua epäonnistuneesta laskimoon annettavasta kortikosteroidihoidosta. Se on voimakas immunosuppressantti, jolla on selektiivinen vaikutus T-lymfosyyttiseen immuunivasteeseen ja joka estää IL-2: n ja gamma-interferonin transkriptiota ja muodostumista. Siklosporiinin lisääntyvä käyttö kliinisessä käytännössä vahvistaa tämän hoidon hyödyllisyyden. Kolektomia vältetään yleensä 40–69%: lla potilaista. Syklosporiinin käyttöä koskevassa protokollassa määrätään hoidon aloittamisesta laskimonsisäisellä infuusiona annoksella 2-4 mg / kg ja pitämällä veren pitoisuus korkeintaan 500 ng / ml 7-10 päivän ajan. Sitten potilas siirretään lääkkeen ottamiseen sisälle annoksella 5–8 mg / kg ja pitoisuutta säädetään noin 300 ng / ml. Myöhemmin osoitettiin, että samanlainen vaikutus voidaan saavuttaa käyttämällä oraalista mikroemulsiosyklosporiinia annoksella 5 mg / kg, jolla on korkea hyötyosuus. Hoito jatkuu 3 kuukautta yhdistettynä atsatiopriinin määräämiseen, joka jätetään ylläpitohoitoon. Yleensä he pelkäävät siklosporiinin vakiintuneita sivuvaikutuksia (munuaisten toimintahäiriöt, hypertensio) ja hallitsevat verenpainetta, munuaisten ja maksan toimintaa ja seuraavat veren pitoisuutta. Neoral-kokemuksemme vahvistaa siklosporiinin kyvyn voittaa hormonaalinen resistenssi hyvällä pitkäaikaisella vaikutuksella 64%: lla potilaista. Syklosporiinin pitoisuus veressä vaihteli välillä 80 - 170 ng / ml, eikä hoitoa missään tapauksessa keskeytetty vaarallisten sivuvaikutusten vuoksi. Mielestämme oraalinen siklosporiini on melko turvallinen ja tehokas lääke haavaisen paksusuolentulehduksen vakavien muotojen hoidossa, jota voidaan käyttää laajalla kliinisessä käytännössä vaihtoehtona leikkaukselle..

Crohnin taudin resistenttien muotojen hoitoon käytetään uutta ainetta - infliksimabia. Nämä ovat kimeerisiä monoklonaalisia vasta-aineita tuumorinekroositekijälle. Sen pääasiallinen toimintamekanismi liittyy tämän anti-inflammatorisen sytokiinin neutralointiin solukalvoissa ja aktivoituneiden T-solujen apoptoosin indusoitumiseen. Ensimmäinen kokemus infliksimabin käytöstä haavaista paksusuolentulehdusta sairastavilla potilailla ei antanut lopullista päätelmää lääkkeen tehokkuudesta taudin remission saavuttamiseksi, hormonaalisen riippuvuuden ja resistenssin voittamiseksi. Kuitenkin kaksi julkaistua suurta satunnaistettua tutkimusta käänsi asteikot infliksimabin hyväksi / 24, 29 /. Näissä tutkimuksissa 364 potilasta, jotka eivät reagoineet vähintään yhteen tavanomaisesta hoidosta (mukaan lukien oraalinen 5-ASA), saivat infliksimabia annoksina 5 mg / kg, 10 mg / kg tai lumelääkettä. Kolmen induktio-ohjelman jälkeen 0, 2 ja 6 viikon ajan he saivat toistuvia infuusioita 8 viikon välein. Kliinisen, mutta myös endoskooppisen remission ei saavutettu 60–62%: lla potilaista, jotka saivat infliksimabiannosta 5 mg / kg 8 viikon kuluttua, kun vastaava luku oli 31–34% lumelääkettä käytettäessä (P

Haavainen paksusuolentulehdus

Richard Farrell, Mark Peppercorn

Gastroenterologian osasto, Tulehduksellisen suolistosairauden keskus, Diakonitar Bethe Israel Medical Center, Harvard School of Medicine, Boston, MA, USA

Lancet, Voi. 359, 26. tammikuuta 2002.

Haavainen koliitti on peräsuolen ja paksusuolen krooninen tulehdussairaus. Tulokset kliinisessä tutkimuksessa ja eläimissä tehdyistä suolistotulehduksista osoittavat, että haavainen paksusuolitulehdus kehittyy sellaisesta ympäristötekijöiden vaikutuksesta, jossa suvaitsevaisuus normaalille suolistoflooralle menetetään, jos isäntäorganismilla on vastaava geneettinen taipumus. Vaikka tämän taudin hoidossa on yleensä tapahtunut jonkin verran edistystä, viime aikoina ei ole ilmestynyt yhtään uutta tekniikkaa. Toisin kuin Crohnin tauti, haavaisen paksusuolentulehduksen biologisista hoidoista on hyvin vähän tietoja. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa tutkitaan useita kokeesta johtuvia tekijöitä sekä perinteisiä vaikuttavia aineita. Kaikista tutkituista tekijöistä probiootit näyttävät olevan lupaavimpia..

Haavainen paksusuolentulehdus on maailmanlaajuinen, krooninen, idiopaattinen peräsuolen ja paksusuolen limakalvon tulehdussairaus. 1990-luvulla aloimme paremmin ymmärtää mikroympäristötekijöiden ja erityisesti suoliston mikroflooran sekä geneettisten ja immuunitekijöiden merkityksen haavaisen paksusuolentulehduksen patogeneesissä. Vaikka tämän taudin hoidon tulokset ovat yleensä parantuneet, viime aikoina ei ole kehitetty uutta menetelmää. Tehokkaimmat hoitotyypit täyttävät yhä enemmän näyttöön perustuvan lääketieteen vaatimukset, ja hoidon vaiheet - induktio ja ylläpito - on määritelty selkeämmin [I]. Hoidon onnistuminen riippuu lääkkeen valinnasta, joka on sopiva taudin vakavuuteen ja lokalisointiin tietyllä potilaalla, ja aminosalisylaatit ovat perusta lievien ja kohtalaisen vaikeiden muotojen hoidossa. Vaikka voimakkaat immunomodulaattorit atsatiopria ja 6-merkaptopuriini ovat saamassa yhä enemmän hyväksyntää steroidiriippuvaisten sairauksien hoidossa, näiden aineiden myrkyllisyysongelma on johtanut siihen, että käytännössä käytetään siklosporiinia suurina annoksina ja sitten vain vaikeassa aktiivisessa haavaisessa paksusuolitulehduksessa. Valitettavasti infliksimabin ja muiden biologisten lääkkeiden käytöstä näillä potilailla ei ole vielä riittävästi kliinistä tietoa. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa on tutkittu useita lupaavia kokeellisia ja perinteisiä aktiivisia tekijöitä. Näitä ovat irobiotics. On yleisesti tiedossa, että paksusuolen syöpä voi olla haavaisen paksusuolentulehduksen komplikaatio, mutta kolonoskooppisen seulonnan käytäntöön ei ole vielä yhtenäistä lähestymistapaa, eikä optimaalista strategiaa ole kehitetty. Tärkeitä edistysaskeleita ovat natomorfologien korkea yksimielisyys kolorektaalisen epiteelin neoplasian luokituksesta, todisteet polypoidisten dysplastisten vaurioiden endoskooppisen hoidon tukemiseksi kroonisessa koliitissa ja todisteiden kertyminen siitä, että aminosalisylaatit estävät paksusuolen syövän kehittymistä. Esittelemme yleiskatsauksen viimeaikaisista edistysaskeleista haavaisen paksusuolentulehduksen patogeneesin, nykyisten hoitojen ja uusien menetelmien ymmärtämisessä. Lisäksi analysoimme uusia lähestymistapoja paksusuolen syövän riskin vähentämiseen..

Edistyminen patogeneesin ymmärtämisessä

Monet potilaiden havainnoista sekä eläinkokeista osoittavat, että haavainen paksusuolitulehdus on seurausta ympäristötekijöistä, jotka geneettisen taipumuksen omaavilla ihmisillä aiheuttavat säätelymekanismien hajoamisen, jotka estävät immuunivastetta suolistobakteereille [2, 3J. Haavaista paksusuolentulehdusta koskevan yhdenmukaisuuden alhainen arvo monotsygoottisissa kaksosissa (6–14%) verrattuna Crohnin taudin kaksoisvaatimuksiin (44–50%) on vahvin todiste siitä, että ympäristötekijät ovat tärkeämpiä haavaisen paksusuolitulehduksen patogeneesissä kuin geneettiset tekijät [4, 5]. Kaikista ympäristötekijöistä yllättävin on tupakointi, joka estää haavaisen paksusuolitulehduksen kehittymisen (ja sillä on haitallinen vaikutus Crohnin taudissa) [6]. Eräässä tutkimuksessa havaittiin, että aiemmin paljon tupakoineiden ja sitten lopettaneiden ihmisten sekä kaikkien tupakoinnin lopettaneiden, tupakoimattomien ja tupakoitsijoiden, haavainen paksusuolentulehduksen suhteellinen riski oli 4,4, 2,5, 1,0 ja 0,6 [7]. Nikotiini näyttää olevan ainesosa, joka vaikuttaa eniten näihin kuvioihin, mutta mekanismi on edelleen epäselvä. On osoitettu, että tupakointi vaikuttaa solu- [8] ja humoraaliseen [9] immuniteettiin ja lisää myös liman tuotantoa paksusuolessa [10]; samaan aikaan tupakointi ja nikotiini (11) estävät paksusuolen liikkuvuutta. Ei ole todisteita siitä, että tupakointi voi vaikuttaa suolen seinämän läpäisevyyteen, mutta tulehdusta edistävien sytokiinien interleukiini-1 beeta ja interleukiini-8 pitoisuus paksusuolen limakalvossa haavaista paksusuolentulehdusta kohtaan on tupakoitsijoilla huomattavasti pienempi kuin tupakoimattomilla [12). In vivo -tutkimusten tulokset ovat osoittaneet, että nikotiinilla on suppressiivinen vaikutus haavaista paksusuolentulehdusta vallitsevassa T-auttaja-2: ssa (Th-2), mutta nikotiini ei kuitenkaan vaikuta Th-1-soluihin [13]..

Yksittäisten tapausten kuvaukset, havainnot dynamiikassa ja epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet voivat aiheuttaa haavaisen paksusuolentulehduksen pahenemisen ja jopa joskus aiheuttaa de novo -taudin [14]. Mahdollisia mekanismeja ovat: limakalvoa suojaavan prostaglandiinin tuotannon väheneminen ja leukosyyttien kiinnittymis- ja vaeltamiskyvyn stimulointi. Vaikka aluksi tällaiset vaikutukset selitettiin syklo-oksigenaasi-1: n (COX-1) estolla, selektiiviset COX-2-estäjät eivät ole tältä osin yhtä aktiivisia kuin indometasiini [15]. Väestöpohjaisen amerikkalaisen tutkimuksen tulokset kontrolliryhmän kanssa osoittivat, että ehkäisyvalmisteiden käyttö, joka tapahtui kuusi kuukautta ennen haavaisen paksusuolentulehduksen puhkeamista, lisäsi tämän taudin riskiä kaksinkertaiseksi [16], mutta näiden lääkkeiden pitkäaikaiseen käyttöön ei liittynyt lisääntynyttä riskiä. kontrolloitu tutkimus suuremmalla näytteellä osoitti, että suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet eivät ole merkittävä riskitekijä [17].

Psykologinen stressi mainitaan usein haavaisen paksusuolentulehduksen potentiaalisena laukaisijana (tällaisten potilaiden osuus saavuttaa 40%) 118]. On saatu melko paljon tietoja, jotka todistavat psykologisen stressin ja lisääntyneen sairastuvuuden välisestä suhteesta ja mahdollisesti suuremmalla alttiudella infektioille, mikä johtuu heikentyneistä toiminnallisista immuunivasteista [19]. Stressin on osoitettu laukaisevan koliitin uusiutumisen eläimillä, todennäköisesti vähentämällä paksusuolimutsiinin määrää ja lisäämällä suoliston läpäisevyyttä [20]. Stressin kesto voi myös olla tärkeä, koska on näyttöä siitä, että taudin pahenemisriski kasvaa pitkäaikaisen, mutta ei lyhytaikaisen stressin takia [21]. Nämä tiedot löytävät rinnakkaisuuksia tamariini-kädellisten erityislajista tehdyissä havainnoissa, joissa koliitti kehittyy spontaanisti vain pitkittyneen vankeuden olosuhteissa [22]. Lisäksi raportoitiin kahdentyyppisistä potilaisista: stressille herkät ja stressineutraalit, ja stressille herkissä potilaissa ei ollut perinukleaarisia antineurofiilisiä sytoplasman vasta-aineita (pANCA) [23]..

Lisääntyneen sairausriskin on raportoitu liittyvän moniin lapsuusinfektioihin ja keinotekoiseen ruokintaan [17, 24). Nuorella umpilisäkkeellä oli vahvin ennalta ehkäisevä vaikutus haavaisen paksusuolitulehduksen kehittymiseen [25]. Tämä havainto on vahvistettu kontrolliryhmillä tehdyissä tutkimuksissa [26], ja hyvin suuri väestöpohjainen tutkimus osoitti äskettäin jälleen käänteisen suhteen appendektomian ja haavaisen paksusuolentulehduksen välillä potilailla, joille tehtiin leikkaus ennen 20 vuoden ikää [27]. Hiirillä, joilla ei ole T-solureseptoreita-ampiaisia, punasuolen segmentin poistamisen jälkeen kuukauden iässä [28] havaittiin paksusuolitulehduksen kehittymisen tukahduttaminen, mikä osoittaa lisäyksen immunologisen roolin tai että mahdollinen tartunnan aiheuttaja lisäyksessä tai tähän patogeeniin liittyvä antigeeni on rooli haavaisen paksusuolentulehduksen patogeneesissä. Väestöpohjaisessa tutkimuksessa [27] haavaisen paksusuolentulehduksen riski pieneni vain potilailla, joille tehtiin appendektomia apendisiitin tai mesenteriaalisen lymfadeniitin takia, eikä niillä, joiden liite poistettiin vahingossa tai epäspesifisen vatsakivun vuoksi. Tämä tulos osoittaa, että todennäköisesti ei appendektomia itse, vaan tulehdusprosessi, joka johtaa apendektomiaan nuorena, suojaa haavaisen paksusuolitulehduksen myöhemmältä kehittymiseltä, ja toisin kuin jotkut kirjoittajat [29], itse appendektomialla on rajoitettu ennaltaehkäisevä tai terapeuttinen rooli. Toinen mahdollinen selitys tälle käänteiselle kuviolle on, että geneettinen taipumus haavaiseen paksusuolentulehdukseen todennäköisesti suojaa umpilisäkkeeltä..

Mikrobitekijät

Eniten todisteita paksusuolen mikroflooran yhteydestä haavaisen paksusuolentulehduksen patogeneesiin on kertynyt havaintojen aikana geneettisesti muunnetuista eläimistä, jotka elävät keinotekoisessa ympäristössä, jossa ei ole erityisiä taudinaiheuttajia. Näillä eläimillä kehittyy haavainen paksusuolitulehdus, jos he joutuvat kosketuksiin paksusuolelle tyypillisen ei-patogeenisen bakteerimikroflooran kanssa, eikä tätä tautia kehity steriilissä ympäristössä, jossa ei ole mikrobeja. Lisäksi kokeellista paksusuolentulehdusta lievitetään, kun eläimiä hoidetaan laajakirjoisilla antibiooteilla [3].

Suojaava immuunivaste invasiivisia suoliston mikrobeja-patogeenejä vastaan ​​on fysiologisesti pakollista, ja samalla limakalvon immuunijärjestelmällä on herkkä tehtävä rinnakkaiselossa useiden kommensaalisen bakteeriflooran edustajien kanssa (jokainen paksusuolen gramma ulosteita sisältää 1012 bakteeria, jotka edustavat 400 erilaista bakteeria) anaerobien vallitsevat lajit). Kuvaa monimutkaistaa se, että joistakin kommensaalisista mikrobeista voi tulla patogeenisiä ja sopivia olosuhteita, ja tällaisen tasapainotuksen esiintyvyys näkyy esimerkissä siitä peräisin olevien patogeenisten mikrobien vaarattomien commensal Escherichia coli 11 -proteiinien samankaltaisuudesta. Burke ja Ahon [30] löysivät erityisiä E. coli -kantoja potilailla, joilla oli haavainen paksusuolitulehdus kiinnittymässä paksusuolen limakalvoon, mutta muut kirjoittajat eivät vahvistaneet tätä havaintoa [311. Haavaista paksusuolentulehdusta esiintyy limakalvon estofunktion erityisiä häiriöitä [32, 33]. Lisäksi paksusuolitulehduksen kehittyminen hiirissä, joilla on puute suoliston trefolifaktorista, osoittaa paikallisesti tuotettujen kasvutekijöiden merkityksen limakalvon homeostaasin ylläpitämisessä [34]. On edelleen epäselvää, edeltääkö suoliston esto suoliston limakalvon tulehdusta henkilöillä, jotka ovat alttiita haavaiselle koliitille..

Pitkäaikainen haavainen paksusuolitulehdus autoimmuunisairaudena [35] on äskettäin saanut uuden kehityksen johtuen tiedoista, että kommensaalinen mikrofloora ja sen jätetuotteet toimivat autoantigeeneinä [36] ja että haavainen paksusuolitulehdus kehittyy normaalin suolistoflooran aineiden sietokyvyn menetyksen vuoksi. jotka ovat yleensä vaarattomia [37]. Useimmat toistettavissa olevat todisteet epiteelin ulkopuolisesta autoimmuniteetista haavaisessa paksusuolitulehduksessa sisältävät suuren määrän (noin 70%) pANCA: n havaitsemista haavaisessa paksusuolitulehduksessa [38] ja vieläkin suurempaa pANCA-leviämisen ilmaantuvuutta llerosoivaa kolangiittia sairastavien potilaiden [39] kanssa, joilla on tulenkestävä vasemmanpuolinen haavainen paksusuolitulehdus [40], samoin kuin laukkupussin kroonisen tulehduksen kehittyminen ohutsuolipussi-anastomoosin asettamisen jälkeen [41]. Lausunto siitä, että pANCA on geneettisen alttiuden merkki haavaista paksusuolentulehdusta varten, ei ole niin vakuuttava. Tiedot, joiden mukaan epiteelin immuniteetti kehittyy 40 kd: n antigeenin (tropomyosiini) kautta, joka on eristetty paksusuolen seerumista ja limakalvosta haavaista paksusuolentulehdusta varten, tarvitsevat myös riippumattoman vahvistuksen [45] [431. Tämä antigeeni tuottaa ristireaktioita ihon, sappitiehyeiden, nivelten ja silmien epiteelissä [44]. Tällaiset autoimmuuniproteiinit ovat epäilemättä yleisempiä haavaista paksusuolitulehduksessa kuin Crohnin taudissa, mutta näillä proteiineilla ei ole osoitettu olevan kudosta vahingoittavia ominaisuuksia. On todennäköisempää, että ne ovat primaarisen immuunivasteen säätelyn markkereita tai joilla on ominaisuus ristireagoida mikroympäristötekijöiden kanssa, mukaan lukien kommensaaliset paksusuolibakteerit. Esimerkiksi tropomyosiinimolekyylin ja bakteeriproteiinien välinen samankaltaisuus voi selittää organismin oletetun reaktion 40 kd: n autoantigeeniin [46]. Ihmisen monoklonaalisten vasta-aineiden synteesi pANCA-antigeenille auttoi tunnistamaan ristireagoivat antigeenit, mukaan lukien: paksusuolen limakalvosta löydetyt syöttösolujen sytoplasminen antigeeni [47J, silmänrungon silmän antigeenit ja verkkokalvon ganglionisolut [48] ja, mikä vielä merkittävämpää, bakteeriproteiinit kommensaalit, kuten Bacteroides cassae ja E. coli [49 J. Siksi paksusuolibakteerien proteiinit ovat kohteena geneettisesti määritetylle immuunivasteelle isäntäorganismista, johon haavainen paksusuolitulehdus vaikuttaa, mikä tuottaa pANCA: ta. Tämä bakteeriproteiinien rooli kohteina oikeuttaa tosiasian, että pANCA on merkki erityisestä Crohnin tautia sairastavasta ihmisryhmästä, jossa patologiset muutokset rajoittuvat paksusuoleen [50]..

Geneettiset tekijät

Vaikka haavaista paksusuolitulehdusta esiintyy usein joissakin perheissä [51], ja se on yleisempää juutalaisten kuin ei-juutalaisten keskuudessa [52], Crohnin tauti [53] sairastaa perheissä enemmän kuin haavainen paksusuolitulehdus, monotsygoottisten potilaiden vastaavuustaso kaksoset [4, 5] ja seuraavan sukupolven vastaavuustaso taudin muodon mukaan. Haavainen paksusuolitulehdus on kuitenkin Crohnin tautiin verrattuna merkittävämpi yhteys immuunivastetta säätelevien leukosyyttiantigeenipoolin geenien kanssa [54]. Vaikka etnisyys ja taudin heterogeenisuus on mukautettu, tämä lasku näyttää olevan voimakkainta potilailla, joilla on edennyt haavainen paksusuolitulehdus. Positiivista yhteyttä DR2: een (erityisesti DRB1 * 1502-alatyyppiin) ja harvinaisiin alleeleihin DRB1 * 0103 ja DRB1 * 12 on raportoitu, kun taas negatiivista yhteyttä DR4: ään ja DRw6: een on raportoitu [2, 54]. Ja kuitenkin, haavaiseen paksusuolentulehdukseen alttiuden geenit näyttävät olevan ihmisen leukosyyttiantigeenivyöhykkeen ulkopuolella, ja koko genomia koskevat tutkimukset ovat osoittaneet yhteyden haavainen paksusuolitulehdus ja kromosomialueet III, VII ja XII [55J.

Vaikka haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti ovat joitain samanlaisia ​​herkkyysgeenejä, ilmeisesti erilaiset geenit määräävät näiden sairauksien vakavuuden [54, 56], patologisten muutosten esiintyvyyden leveys [57], herkkyys steroideille [40, 58 J. steroidien tarve [56] ] ja suoliston ulkopuoliset ilmenemismuodot [59J. Vaikka ei ole todisteita siitä, että interleukiini-1-tarkistajan antagonistinen polymorfismi ja tuumorinekroositekijä a ovat suuria riskitekijöitä haavoittuvalle paksusuolentulehdukselle alttiudelle, alttius interleukiini-1-reseptorin antagonistille voi vaikuttaa tämän taudin vakavuuteen ja esiintyvyyteen, etenkin PANCA-positiivisilla henkilöillä. [60]. Molekyyligenotyypillä saatiin alustavia tietoja siitä, että synnynnäinen MUCU: n eli suolen limakalvoja koodaavan geenin polymorfismi voi liittyä myös haavaisen paksusuolitulehduksen patogeneesiin [61]..

Immuunitekijät

Haavainen paksusuolitulehdus B-lymfosyyttien ja plasmasolujen populaatio kasvaa. Tätä pidettiin aiemmin todisteena hypoteesille, että haavainen paksusuolitulehdus riippuu vasta-aineista ja komplementista [62]. Tällä hetkellä tärkeimpänä häiriönä ja tulehduksen liikkeellepanevana voimana pidetään T-lymfosyyttien ylireaktiota, joka määrää limakalvon ylireagoinnin kommensaalibakteereihin [63]. B-solureaktio ja lisääntynyt IgIG: n ja auto-vasta-aineiden tuotanto ovat toissijainen - puolustusreaktio, joka on suunniteltu puhdistamaan sairastunut elin apoptoosin läpäisseistä soluista [64]. CD4 + -tyyppiset T-lymfosyytit ääreisverestä ja ristikkäisen lamina propriasta reagoivat luonnollisen kasviston kanssa (bakteroidit, bifidobakteerit ja erilaiset enterobakteerit) potilailla, joilla on haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti. Tämän seurauksena T-lymfosyyttien patologiset immuunispesifiset vasteet isäntäorganismin kasvistoon ovat tärkeitä koliitin patogeneesissä [65]. Verrattuna kiertäviin T-lymfosyytteihin lamina proprian T-lymfosyytit käyvät helpommin läpi Fasin välittämän apoptoosin [66], ts. Solukuoleman fysiologisen prosessin, joka, jos sen nopeutta muutetaan, voi vaikuttaa tulehdukseen. Muuten, aktiivisessa haavaisessa paksusuolitulehduksessa (mutta ei Crohnin taudissa) T-solut ilmentävät Fas-ligandia (FasL) suurina määrinä. Siksi on syytä uskoa, että Fas-Faslin indusoima apoptoosi liittyy myös limakalvovaurioihin haavaista paksusuolentulehdusta vastaan ​​[67]..

Vaikka sytokiinien roolia haavaisessa paksusuolentulehduksessa ei ymmärretä yhtä hyvin kuin Crohnin taudissa, on näyttöä siitä, että jo kehittyneen paksusuolitulehduksen yhteydessä tapahtuu modifioitu T-2-lymfosyyttien reaktio, jolle on tunnusomaista sytokiinien, kuten interleukiini-5: n ja interleukiini-10: n, kertyminen. mutta ei interleukiini-4 168]. Päinvastoin, limakalvon sytokiinien tutkimuksessa ja mallissa, jossa hiiren genomissa on kaksinkertainen sulkeminen, interleukiini-4: n merkitys aktiivisen paksusuolitulehduksen patogeneesissä on korostettu [69, 70]. Tutkimusten tulokset hiiristä, joilla oli genomin pysäytys, osoittivat myös, että immunosäätelysytokiinit, interleukiini-10 ja kasvaimen kasvutekijä β, muodostuivat vastaavasti T-lymfosyytteissä CD4 +, tyypin 1 T-säätelysoluissa (Tr-1) ja Th -3: lla on johtava rooli toleranssin muodostumisessa intraluminaalisiin antigeeneihin [71, 72]. Lisäksi suun kautta antigeenin nauttiminen voi indusoida paksusuolitoleranssia ja -resoluutiota stimuloimalla tälle antigeenille spesifisiä Th-3-säätelysoluja ja siirtämällä siten tasapainon säätely- ja efektor-T-solujen välillä [73], jolla on merkittäviä vaikutuksia hoitoon, ja voi selittää probioottien vaikutukset kliinisissä tutkimuksissa.

Hoidon edistyminen

Vaikka haavaisen paksusuolentulehduksen hoitotuloksissa on tapahtunut yleistä parannusta, ei ole vielä ehdotettu innovatiivista hoitoa, joka muuttaisi radikaalisti tämän taudin hoitoa. Parhaat hoitotulokset perustuvat yhä enemmän näyttöön ja jakautuvat yhä enemmän induktio- ja tukihoitoon. Haavaisen paksusuolentulehduksen hoitoa on äskettäin kuvattu yksityiskohtaisesti katsauksissa [1, 74, 75], joten rajoitumme nykyisten hoitojen parannuksiin ja uusiin toimintaperiaatteisiin..

Vakiintuneet menetelmät

Aminosalisylaatit ovat perusta remission induktiolle lievässä tai keskivaikeassa haavainen paksusuolitulehduksessa sekä remission ylläpitämisessä [76, 77]. Kontrolloitujen tutkimusten ja meta-analyysien keräämät tiedot vahvistavat jatkuvasti näiden lääkkeiden aiemmin vakiintuneen annos-vastesuhteen. On osoitettu, että mesalatsiinin (inesalatsiinin) paikallinen käyttö on tehokkaampaa kuin mesalatsiinin oraalinen anto ja kortikosteroidien toniseva käyttö distaalista haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla potilailla [76]. Samaan aikaan on näyttöä siitä, että oraalisten ja paikallisten 5-aminosalisylaattien yhdistelmä on tehokkaampi kuin jompikumpi näistä muodoista erikseen indikaattoriterapiassa [78] ja distaalisen lievän tai keskivaikean sairauden ylläpitohoidossa [79]. Siksi kaikille potilaille tulisi määrätä suurin siedetty aminosalisylaattien annos (mukaan lukien distaalisen tyypin sairauksien lääkemuotojen yhdistelmä) - vähintään 4-6 viikon ajan, ja vasta sitten on harkittava kortikosteroidien paikallista tai parenteraalista käyttöä..

Budesonidin vaikutuksia haavaiseen paksusuolentulehdukseen on tutkittu. Budesonidi on voimakas kortikosteroidi, jonka systeeminen aktiivisuus on alhainen, koska imeytyessään se pääsee suoraan maksaan, jossa se metaboloituu. Kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että tämän lääkkeen peräruiskeet indusoivat tehokkaasti distaalisen haavaisen paksusuolitulehduksen remissiota [80] ja että kontrolloidusti vapauttava oraalinen lääke on yhtä tehokas kuin prednisoloni aktiivisen distaalisen ja pitkälle edenneen paksusuolitulehduksen hoidossa, mutta toisin kuin prednisoloni, se ei aiheuta tällainen korisolin voimakas endogeeninen suppressio [81]. Vaikka alun perin tehty kontrolloitu tutkimus osoitti budesonidien peräruiskeiden huomattavan paremmuuden kuin retentio-prednisolonien peräruiskeet aktiivisessa distaalisessa paksusuolitulehduksessa [82], myöhemmät monikeskustutkimukset ovat osoittaneet samanlaista tehoa budesonidin ja prednisolonin suhteen peräruiskeissa [83] sekä budesonidin ja mesalatsipin kohdalla peräruiskeissa [84]..

Monilla haavaista koliittia sairastavilla potilailla aminosalisylaatit ja kortikosteroidit ovat tehottomia taudin laajuudesta riippumatta. Väestötutkimuksen tulokset osoittivat, että 16% potilaista on resistenttejä steroideille, ja vuoden kuluttua kortikosteroidien nimittämisestä vain 48% haavaista paksusuolentulehdusta sairastavista potilaista oli jo lopettanut näiden lääkkeiden käytön ja välttänyt leikkauksia, 22% oli riippuvainen steroideista ja 29% potilaista tarvitsi leikkausta [85 ]. Atsatiopriinin ja 6-merkaptopuriinin [75, 86, 87] pitkäaikaiset hyödyt (remission ylläpitämisen ja steroidien tarpeen poistamisen muodossa) ovat huomattavasti suuremmat kuin mahdolliset riskit [88]. Farmakogeneettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että atsatiopriinin ja 6-merkaptopuriinin annokset voidaan määrittää genotyypin yksilöllisten ominaisuuksien perusteella [89]. Näiden lääkkeiden optimaalisten annosten ja 6-tioguaniinin aktiivisen metaboliitin terapeuttisen alueen sekä seulontakustannusten määrittämiseksi tarvitaan kuitenkin prospektiivisia tutkimuksia, jotka voivat määrittää tiopuriinimetyylitransferaasin (latinankielinen lyhenne: TPMP) aktiivisuuden. Kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että toisin kuin Crohnin taudissa, metotreksaatti ei ole tehokas induktio- ja ylläpitohoitona potilaille, joille steroideja ei voida käyttää haavaiseen paksusuolitulehdukseen [90]. Mykofenolaattimofetiili on voimakas inosiinimonofosfaattidehydrogenaasin ja puriinin biosynteesin estäjä lymfosyyteissä [91]. Tätä lääkettä verrattiin atsatiopriiniin pienessä, paljastamattomassa tutkimuksessa Saksassa [92]. On saatu näyttöä siitä, että potilailla, joilla on steroidiriippuvainen haavainen paksusuolitulehdus, atsatiopriinin korvaaminen steroidilla on turvallisempaa ja tehokkaampaa kuin siirtyminen mykofenolaattiin [92J.

Kontrolloitujen tutkimusten tiedot osoittavat, että suuriannoksinen laskimonsisäinen syklosporiini (4 mg / kg) aiheuttaa remissiota 60–80%: lla potilaista, joilla on vaikea haavainen paksusuolitulehdus [93–95]. Vaikka useimmat haittavaikutukset ovat lieviä ja ne voidaan hallita pienillä annosmuutoksilla, vakavien ja joskus kuolemaan johtavien opportunististen infektioiden, etenkin Pneumocystis carinii -keuhkokuumeen, esiintyvyys on suuri. Tämän vuoksi tämän lääkkeen käyttöön liittyy oikeudellisia huolenaiheita ja rajoituksia. Siklosporiinia tulisi käyttää erikoistuneessa kolmannen tason laitoksessa vain, jos asiaankuuluva kokemus on kertynyt ja jos veren pitoisuus on mahdollista määrittää rutiininomaisesti. Haavaista paksusuolentulehdusta varten syklosporiinia ja steroideja käytetään annoksina, jotka ovat samaa suuruusluokkaa kuin elinsiirroissa. Siksi, jos syklosporiini suurina annoksina yhdistetään muihin immunomodulaattoreihin, mukaan lukien steroidit, on tarpeen harkita P. carinii -infektion ehkäisemistä klotrimatsolilla [98]. Tutkimustulokset osoittavat, että pienempien siklosporiiniannosten (2 mg / kg) [99] tai syklosporiinimonoterapian [100] käyttö voi olla tehokasta vaikeassa haavaisessa paksusuolentulehduksessa ja on varsin turvallista. Pitkäaikaiset tutkimukset vaikeaa haavaista paksusuolentulehdusta sairastavilla potilailla osoittavat, että 3–5 vuoden kuluttua 53–62 prosentilla potilaista onnistuu syklosporiinihoidon vuoksi välttämään kolektomia [101, 102]. Atsatiopriinin tai 6-merkaptopuriinin lisääminen hoito-ohjelmiin on suositeltavaa kaikille potilaille, joilla on siklosporiinin vaikutus, koska kroonisille lääkkeille siirtyvillä potilailla nämä lääkkeet estävät tietyn määrän kolektomia [102]. Näitä lääkkeitä käyttävällä potilaalla elämänlaatu ei kärsi yhtä paljon kuin kolektomian jälkeen [103]. Suun kautta annettu siklosporiini on ollut pettymys, mutta paljastamattomien tutkimusten tiedot osoittavat, että joillakin potilailla mikroemulsiossa oleva syklosporiini (Neoral), joka imeytyy paremmin suun kautta otettuna, voi olla kustannustehokas tukihoitovaihtoehto [104, 105]. Alustavia raportteja siklosporiiniperäruiskeiden eduista aktiivisessa distaalisessa haavainen paksusuolitulehduksessa ei ole vahvistettu lumekontrolloiduissa tutkimuksissa [106].

Uudet menetelmät

Vaikka proktolektomiasta on tullut tavanomainen lähestymistapa haavaisen paksusuolentulehduksen steroidien tulenkestävyyteen, pussin kroonisen tulehduksen riski on herättänyt kiinnostusta yrityksiin säästää paksusuolen segmenttejä, erityisesti potilailla, joilla on tulenkestävä proktosigmoidiitti tai vasemmanpuoleinen sairaus. Probiootit näyttävät olevan lupaavimpia kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa tutkituista kokeellisista ja tavanomaisista lääkkeistä..

On yllättävää, että huolimatta runsaasta tiedosta, joka osoittaa mikrobitekijöiden roolin haavaisen paksusuolentulehduksen kehittymisessä, antibioottien tehokkuudesta tässä taudissa on vain vähän vakuuttavia tietoja, lukuun ottamatta keräyspussin tulehdusta [107]. Siprofloksasiinin on raportoitu olevan käyttökelpoinen remission indusoimiseksi ja ylläpitämiseksi potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea haavainen paksusuolitulehdus, joka on tulenkestävä tavanomaisille hoidoille [108], mutta siinä tutkimuksessa siprofloksasiiniryhmässä oli liikaa tupakoitsijoita, ja tulenkestävän taudin määritelmä ei perustunut herkkyyteen hoitoon., mutta paikallisen lääkärin arvioinnista, joka johti siihen, että potilaat, jotka ennen otokseen liittymistä olivat saaneet riittämätöntä hoitoa, sisällytettiin tähän luokkaan. Pieni italialainen lumekontrolloitu tutkimus [109] osoitti, että rifaksimiinilla (rifamysiiniryhmän imeytymätön antibiootti) annettu lisähoito ei tuottanut merkittäviä etuja lumelääkkeeseen verrattuna taudin aktiivisuuden vähentämisessä ja potilaiden osuudessa, jotka välttivät steroidien käyttöä kohtalaiseen tai vaikeaan steroideille tulenkestävä haavainen paksusuolitulehdus. Todisteita suoliston kasviston ratkaisevasta roolista haavaisen paksusuolentulehduksen patogeneesissä on lisääntynyt, ja vastaavasti lisääntyvä kiinnostus myönteisiin vaikutuksiin, jotka todennäköisesti saavutetaan manipuloimalla normaalia suoliston kasvistoa probiootteilla [110]. Probiootit ovat eläviä mikro-organismeja, joilla on suotuisa vaikutus terveyteen muuttamalla mikrobikasvuston koostumusta. Mahdollisia toimintamekanismeja ovat: antimikrobisten aineiden tuotanto, kilpaileva vuorovaikutus taudinaiheuttajien kanssa, tasapainon palauttaminen suoliston mikrobifloorassa, tulehdusta estävien reaktioiden laukeaminen suolen epiteelissä ja limakalvon immuunijärjestelmässä [73, 110]. Kaksi satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta on osoittanut, että suolistossa liukenevat kapselit, jotka sisältävät ei-patogeenista E. colia (Nissle, 1917), ovat yhtä tehokkaita kuin mesalatsiini haavaisen paksusuolitulehduksen remission ylläpitämisessä [111, 112]. Venturi ym. Raportoivat [113], että yhden vuoden probioottinen hoitojakso (joka koostui 5x1011 solua / gramma, nimittäin Bifidobacterium, Lactobacillus ja Streptococcus thermophilus, sisältävän lääkkeen päivittäisestä saannista) siedettiin hyvin ja auttoi ylläpitämään remissiota 15: ssä 20 potilasta, joilla on haavainen paksusuolentulehdus. Venturi et ai. raportoi myös tämän kurssin korkean tehokkuuden pussin kroonisen tulehduksen remission ylläpitämisessä. Nämä esimerkit ovat rohkaisevia, varsinkin kun niitä tarkastellaan probioottiterapian muiden edistysaskeleiden valossa [115]. Siksi probioottiterapialla voi olla tärkeä rooli lievää tai kohtalaista koliittia sairastavien potilaiden tukihoidossa. Probioottien tehokkuutta aktiivisessa tai steroidiriippuvaisessa paksusuolitulehduksessa ei tunneta..

Aikaisemmat, lumekontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että eikosapentaeenihappo, kalaöljyvalmisteiden vaikuttava aine ja voimakas leukotrieenisynteesin ja immuunireaktiivisuuden estäjä, on tehokas hoito lievää tai kohtalaista paksusuolitulehdusta varten [116, 117]. Ei ole kuitenkaan todisteita siitä, että kalaöljy olisi tehokas ylläpitohoitona [118], ja suositusten noudattaminen on vaikeaa johtuen päivittäin otettavien kapselien suuresta määrästä. lisäongelma on kalan haju, joka sekoittuu hengitykseen. Potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen aktiivinen paksusuolitulehdus, sulfasalatsiinilla on osoitettu olevan parempi vaikutus kuin omega-3-rasvahappokalaöljyllä [119].

Nikotiinilla tehdyt ihotarrat voivat hallita lievää tai kohtalaista aktiivista haavaista paksusuolentulehdusta [120, 121]. Ne ovat kuitenkin vähemmän tehokkaita kuin kohtuulliset kortikosteroidiannokset [122], ja tällaiset tarrat eivät yllä remissiota [123]. Useissa alustavissa tutkimuksissa on arvioitu erilaisten nikotiinivalmisteiden, mukaan lukien pH: sta riippuvat oraaliset kapselit ja peräruiskeet, tehokkuutta [124], jotka kohdistamalla nikotiinin maksan ensilinjan aineenvaihduntaan voivat siten estää nikotiinin sivuvaikutukset, jotka ovat ominaisia ​​sen transdermaaliselle muodolle ja ovat erityisen voimakkaita tupakoimattomilla. Siksi suurempia annoksia voidaan antaa peräruiskeiden ja pH-riippuvien kapseleiden kanssa.

On todisteita siitä, että distaaliset kolosyytit ovat hyvin riippuvaisia ​​suoliston ontelossa olevista lyhytketjuisista rasvahapoista (SCFA), joita tuotetaan bakteereissa, ja tämä pätee erityisesti butyraattiin. Siksi haavainen paksusuolitulehdus voi johtua heikentyneen SCFA-aineenvaihdunnan aiheuttamasta paksusuolen nälkään. Havainnot, jotka osoittavat peräruiskeen tehokkuuden butyraatilla koliitin hoidossa, stimuloivat kliinisiä tutkimuksia distaalista haavaista koliittia sairastavilla potilailla. Vaikka eräs kontrolloitu tutkimus ei löytänyt 60 ml: n butyraattiperäruiskeen tehoa kerran yössä [125], toinen tutkimus osoitti, että pitkäaikainen hoito johti merkittävään parantumiseen verotarkastuksen ja endoskopian perusteella [126]. Valitettavasti butyraatti-peräruiskeen käytännön käyttö on rajoitettua sen epämiellyttävän hajun vuoksi, ja siksi tutkitaan SCFA: n oraalisia muotoja kapselien muodossa, joilla on herkkyys pH-arvolle. Plantago ovata -kasvin (jota käytetään ravintokuitujen saamiseksi) siemenet käsittelevät suolistobakteerit muodostamaan melko suuren määrän ulosteen butyraattia. Nämä siemenet ovat hyvin siedettyjä ja niillä on sama kyky ylläpitää remissio haavaista paksusuolitulehdusta kuin mesalatsiini [127]..

1990-luvulla kerääntyi todisteita fraktioimattoman hepariinin terapeuttisesta roolista. Mahdollisia toimintamekanismeja ovat: antikoagulanttivaikutukset, tulehdusta estävä vaikutus tukahduttamalla neutrofiilien rekrytointi ja vähentämällä tulehdusta edeltävien sytokiinien tai aktiivisten happimetaboliittien tuotantoa, suoliston haavaumien paranemisen stimulointi sitoutumalla fibroblastien kasvutekijään [12H, 129]. Yhdessä kontrolloimattomassa tutkimuksessa 75% vakavan steroidiresistentin haavaisen paksusuolitulehduksen hoitoon otetuista potilaista meni remissioon 1 viikon kuluessa laskimonsisäisestä hepariinista lisähoitona ilman transanaalisen verenvuodon lisääntymistä [130]. Keskivaikeaa tai vaikeaa haavaista koliittia sairastavilla potilailla tehdyssä satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa havaittiin, että hepariinimonoterapia (annoksella, joka pidentää osittaista tromboplastiiniaikaa 1,5-2 kertaa verrattuna kontrolliin) oli tehotonta metyyliprednisoloniin verrattuna ja veren menetys [131]. Toisessa satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa kaikki potilaat saivat aminosalisylaatteja, hepariinin osoitettiin olevan yhtä tehokas ja hyvin siedetty vaikeassa haavaisessa paksusuolitulehduksessa kuin laskimoon annettavat kortikosteroidit [132]. Rooli, jonka hepariinin pitäisi olla, on epäselvä. Hepariinia voitaisiin käyttää lisämenetelmänä tulenkestävien potilaiden lyhytaikaisessa hoidossa, kun taas hepariini voisi toimia "siltana" siirtymisessä toiseen immunosuppressiiviseen lääkkeeseen. Pitkän aikavälin seurantatiedot ovat tarpeen niiden potilaiden tulosten ja hoito-ominaisuuksien selventämiseksi, joilla on positiivinen dynamiikka vasteena hepariinille..

Takrolimuusi (FK506) on makrolidilaktoni, joka estää T-soluvasteita sitoutumalla immunoglobuliineihin ja estämällä kalsineuriinin fosforylaation. Takrolimuusi on alun perin kehitetty käytettäväksi elinsiirroissa ja autoimmuunisairauksissa, ja sitä on myös tutkittu mahdollisen aktiivisuuden suhteen haavaista paksusuolentulehdusta varten. Siklosporiiniin verrattuna takrolimuusilla on sama immunosuppressiivisten ominaisuuksien ja sivuvaikutusten profiili, mutta se imeytyy paremmin suun kautta otettuna. Suurimmassa takrolimuusitutkimuksessa [133J: lle 14 potilasta, joilla oli steroidiresistentti haavainen paksusuolitulehdus, annettiin ensin takrolimuusia laskimoon annoksena 0,01-0,02 mg / kg päivässä yhden viikon ajan, ja sitten he siirtyivät lääkkeen päivittäiseen oraaliseen antoon.... Kymmenellä näistä 14 potilaasta havaittiin parannusta 14 päivän kuluttua hoidon aloittamisesta. Seitsemän potilasta, joilla oli vaikea haavainen paksusuolitulehdus, saivat suun takrolimuusia, ja viidellä heistä oli välitön positiivinen reaktio. Takrolimuusin vakavien sivuvaikutusten vuoksi tarvitaan kontrolloituja tutkimuksia, ennen kuin kysymys sen tuomisesta rutiinikäyttöön voidaan ottaa esiin..

Valitettavasti on hyvin vähän tietoa biologisten hoitojen roolista haavainen paksusuolitulehdus. Laajamittainen monikeskustutkimus, jossa infliksimabia arvioidaan haavaista paksusuolentulehdusta varten, on esinäytteenottovaiheessa. Eräässä paljastamattomassa tutkimuksessa todettiin kuitenkin äskettäin, että 16 potilaalla 17: stä, joilla oli vaikea haavainen paksusuolitulehdus, oli positiivinen vaste infliksimabille [134], ja kaksoisnaamioituneessa lumekontrolloidussa pilottitutkimuksessa todettiin, että neljä kahdeksasta - tulenkestävä haavainen paksusuolitulehdus, hoito tällä lääkkeellä onnistui [135]. Näkemättömän tutkimuksen tulokset on julkaistu, jonka mukaan oireiden väheneminen saavutettiin 10: llä 15: stä potilaista, joita hoidettiin CDP571: llä (vasta-aine ihmisen kasvainnekroositekijälle) [136]. Vaikka Crohnin taudin tuumorinekroositekijällä on aktiivisempi rooli, haavaista paksusuolitulehdusta varten tämä tekijä esiintyy lisääntyneinä pitoisuuksina seerumissa ja paksusuolen limakalvossa, lisäksi tämän tekijän liukoisten reseptorien pitoisuus korreloi läheisesti haavaisen paksusuolitulehduksen prosessin aktiivisuuden kanssa [ 137].

Paksusuolen syövän riski

Ihmisillä, joilla on haavainen paksusuolentulehdus, on suurempi riski paksusuolen ja peräsuolen syöpään verrattuna yleiseen väestöön. Tämä riski riippuu taudin esiintyvyydestä ja kestosta, mutta vihaisee sen aktiivisuutta (jopa hehkuvaan tautiin liittyy riski, joka on suurempi, sitä pidempi historia). Ekbom ym. [138] laskivat kolorektaalisyövän kehittymisen riskin standardoidun suhteellisen kasvun haavaista paksusuolentulehdusta sairastavilla potilailla: proktiitilla se oli 1,7, taudin leviämisen peräsuolen ulkopuolella, mutta ei maksakulman yläpuolella - 2,8 ja taudin leviämisellä edelleen - 14.8. Kolorektaalisyövän kehittymisen riippumattomat riskitekijät on lueteltu myös peräsuolen peräsuolen syövän historiana [139], nykyisenä primaariskleroottisena kolangiittina [140] tai retrograadisena ileitina [141]. Seuraavien tekijöiden todettiin suojaavan syöpää vastaan: jatkuva ylläpitohoito 5-aminosalisylaatilla [142] ja sulfasalatsiinilla [143] (luultavasti tämä suhde välittyy COX-2: n estolla, johtuen suorasta syövänvastaisesta vaikutuksesta [144]), tupakointi [143] ja mahdollisesti myös foolihappoa [145] ja E-vitamiinia sisältävät ravintolisät. Yhdessä kontrolloidussa tutkimuksessa [142] potilaita, joilla oli haavainen paksusuolitulehdus ja paksusuolen syöpä, verrattiin vertailuryhmään, joka vastasi ensimmäistä ryhmää kaikissa parametreissa, lukuun ottamatta kolorektaalisyövän esiintymistä; ihmisillä, jotka saivat säännöllisesti 5-aminosalisylaatteja, syöpäriski väheni 75%. Merkittävä riskin pieneneminen havaittiin jopa pienellä mesalatsiiniannoksella (1,2 grammaa päivässä), mutta ei pienellä sulfasalatsiiniannoksella [142]. Toisin kuin satunnainen paksusuolen syöpä, haavaisen paksusuolentulehduksen taustalla esiintyvä paksusuolen syöpä vaikuttaa suunnilleen yhtä todennäköisesti paksusuolen eri segmenteillä, sillä on useammin monikeskinen kasvu ja myös suurempi pahanlaatuisuus diagnoosin aikaan [146]. On havaittu, että dysplasia edeltää syöpää haavaisessa paksusuolitulehduksessa, ja tämä oikeuttaa säännöllisen kolonoskopian, mutta edelleen keskustellaan tällaisen seulonnan eduista, tietojen luotettavuudesta ja kustannuksista [147, 148]. Länsimaalaiset ja japanilaiset patologit ovat äskettäin omaksuneet standardisoidun ruoansulatuskanavan epiteelin neoplasian luokituksen [149], mutta käytettyjen patologien välillä on edelleen erimielisyyksiä matalan asteen dysplasian ja dysplasian erottamiseksi toisistaan ​​ilman erityisiä ominaisuuksia. Säännöllisen seulonnan tehokkuuden arvioimiseksi on edelleen tarpeen suorittaa satunnaistettuja kontrolloituja kokeita, eikä kolektomian käyttöaiheita ole vielä määritetty [150]. On kuitenkin sovittu, että potilaat, joilla on pitkälle edennyt, 7-8 vuotta kestävä haavainen paksusuolentulehdus ja 15 vuotta kestävä vasemmanpuolinen paksusuolitulehdus, tulisi sisällyttää säännöllisiin tutkimusohjelmiin - tämä näkyy nykyisissä suosituksissa. Tästä periaatteesta ja suositusten [151] säännöksistä huolimatta lääkäreillä on eri mielipiteet. Vain 24% kaikista brittiläisistä massatutkimuksista vastaaneista gastroenterologeista seuloi vasemmanpuoleista koliittia sairastavia potilaita, vain 2% otti yli 20 kudosnäytettä biopsiaan (ja vähintään 33 näytettä tarvitaan 90%: lle todennäköisyys havaita dysplasia), ja vain 53% suositteli kolektomiaa potilailla, joilla oli vaikea dysplasia [152]. Kahdessa tutkimuksessa osoitettiin, että adenooman kaltaisia ​​dysplastisia muodostumia tai kasvaimia kroonista koliittia sairastavilla potilailla, sijainnista riippumatta, voidaan hoitaa polypektomialla, mutta samat käyttöaiheet kuin potilailla, joilla ei ole koliittia, ja leikkauksen jälkeen tutkimus voidaan suorittaa kerran vuodessa käyttämällä kolonoskopiaa; tätä lähestymistapaa ei suositella dysplasian läsnä ollessa vierekkäisessä litteässä limakalvossa tai muilla biopsian lokuksilla [153,154]. Kuvassa Kuviossa 1 esitetään havaintostrategia ajan mittaan, joka perustuu kertyneeseen tietoon ja ehdotettuihin suosituksiin.

Tarkastustekniikka

Ehdokkaat

Kuva: 1. Kroonisen haavainen paksusuolitulehduksen rutiiniseulonnan strategia paksusuolen syövän havaitsemiseksi.

* Dysplastinen vaurio tai kasvu (DOPR = DALM), joka ei näytä olevan adenoma, toisin sanoen limakalvon patologinen lisääntyminen, pyöreä tai sektorinen kapeneminen tai kasvain laajalla pohjalla;

** Dysplastisia polyyppejä voidaan hoitaa endoskooppisesti ilman pelkoa. edellyttäen, että viereinen limakalvo ei ole dysplastinen [153. 154].

Artikkelin täydellinen luettelo on toimituksessa